3.1 IL⁃32在炎症性相关肿瘤中的作用

许多肿瘤的发生与慢性炎症的长期刺激有 关， 如肺癌的发生发展与炎症密切相关［6］ ， 消化道肿 瘤中， 食管和肝脏的慢性炎症性病变可增加癌变机 率［17-18］ ， 幽门螺杆菌 （helicobacter pylori， HP） 感染是 发生胃癌的原因之一［19-20］ 。炎症和肿瘤细胞复杂的 相互作用， 形成的肿瘤微环境， 有利于肿瘤细胞的 增殖， 促进肿瘤血管生成和免疫逃逸。IL⁃32主要通 过以下5种途径促进恶性肿瘤的发生： ①激活核因 子κB （nuclear factor⁃κB， NF⁃κB） 途径： IL⁃32诱导树 突状细胞 （dendritic cell， DC） 的成熟和活化， 而DC 通过NF⁃κB信号通路分泌IL⁃12和IL⁃6， 从而诱导 Th1和Th17细胞介导免疫应答。②活化p38有丝分裂原蛋白激酶 （activated p38 mitogen protein kinase， p38/MAPK） 磷酸化途径： IL⁃32刺激破骨前体细胞 后， 显著增加p38/MAPK信号通路的磷酸化。③激 活AP⁃1 （activator protein 1） 途径： IL⁃32可通过激活 AP⁃1信号通路， 以剂量依赖的方式提高金属蛋白酶 组织抑制剂⁃1 （tissue inhibitor of metalloproteinase⁃1， TIMP⁃1） 启动子的活性， 诱导TIMP⁃1表达， 促进细胞 迁移。④半胱氨酸天冬蛋白酶caspase⁃1途径： IL⁃32 与肽聚糖的核苷酸寡聚结构域产生协同作用， 激活 此信号， 释放IL⁃1β和IL⁃6。此过程中， IL⁃32可能促 进辅助性T细胞17 （T helper cell 17， Th17） 的分化， 释放CXCL1、 CXCL8以及GM⁃CSF来诱导中性粒细 胞炎症， 而IL⁃32和IL⁃17均由B细胞表达， 这提示IL⁃ 32可能在B细胞介导的免疫性疾病中起重要作用。 ⑤caspase⁃3途径： IL⁃32通过caspase⁃3诱导单核细胞 分化为巨噬细胞， 直接影响特异性免疫。

然而最近研究发现， IL⁃32具有抑制前列腺癌和 黑色素瘤生长的作用［25-26］ 。IL⁃32也可通过调节肿瘤 坏死因子受体1 （tumor necrosis factor receptor 1， TN⁃ FR 1） 介导的死亡信号， 抑制结直肠肿瘤生长［21 。此 外， IL⁃32β和γ可激活T淋巴细胞， 改变细胞因子水平， 阻断NF⁃κB和 （或） STAT 3信号， 抑制肿瘤细胞 生长， 发挥抗肿瘤活性［22-24］ 。因此， IL⁃32在炎症相 关性肿瘤细胞的生长、 侵袭、 转移过程中，发挥复杂的调节作用， 这可能与IL⁃32的不同异构体有关。 目前， 对IL⁃32异构体的调控和功能还知之甚少， 尚需进一步研究。

3.2 IL⁃32在非炎症性相关肿瘤中的作用

IL⁃32可作为生长因子， 剂量依赖性地促进皮肤 T细胞淋巴瘤 （cutaneous T⁃cell lymphoma， CTCL） 的 恶性T细胞克隆。CTCL最常见的类型是蕈样肉芽 肿病 （mycosis fungoides， MF） ［25］， 分析MF的特异性 标记物， 发现MF来源于产生IL⁃32的细胞［26］。反 之， 在CTCL细胞培养基中， 加入抗IL⁃32的抗体， 肿 瘤细胞的增殖被抑制， 提示IL⁃32作为一种自分泌 生长因子参与了CTCL的发病过程。在乳腺癌中， IL⁃32也作为肿瘤细胞的生长因子， 甚至能促进肿瘤 侵袭与转移［27］ 。其作用机制是， 一方面， IL⁃32β直接 激活STAT3信号转导通路； 另一方面， 缺氧条件下， IL⁃32增加肿瘤细胞VEGF的生成［28］ ， IL⁃32β与蛋白 激酶 （protein kinases， PK） Cδ相互作用， 能抑制PKCδ 诱导的细胞凋亡［29-30］ 。然而也有研究显示， HPV阳 性患者体内IL⁃32的表达水平增高， 可能有助于抑制 宫颈癌的发生［31］ 。

4、IL⁃32在肿瘤中的调节功能及机制

4.1 IL⁃32与肿瘤侵袭

IL⁃32在多种恶性肿瘤中异常高表达， 诱导多种炎症介质表达， 如TNF⁃α、 IL⁃1β、 IL⁃6等， 促进癌细胞生长， 影响肿瘤的淋巴结及远处转移。IL⁃32主要通过3种方式促进肿瘤细胞的侵袭转移［32-33］ ： ①刺激与肿瘤相关的免疫细胞， 产生多种促炎因子、 趋化因子和蛋白酶。IL⁃32诱导肿瘤细胞产生肿瘤坏死因子α （tumor necrosis factor⁃α， TNF⁃α）， 增强原发性胰腺癌的生长和侵袭能力； IL⁃1β通过级联反应， 放大炎症效应， 促进肿瘤的生长和侵袭； IL⁃6促进上皮细胞间质转化过程等。②促炎因子的正反馈作用：IL⁃32诱导产生TNF⁃α， TNF⁃α又促进IL⁃32的表达，形成相互作用的正反馈， 放大炎症反应， 进一步促进肿瘤的侵袭与转移。③持续性激活NF⁃κB信号通路： IL⁃32的高表达， 持续活化NF⁃κB， 上调多种促炎介质， 诱导应激反应蛋白等， 从而促进肿瘤的侵袭和转移。

4.2 IL⁃32与肿瘤免疫

4.2.1 调节NK细胞表达和杀伤能力

众所周知， DC可诱导广泛的免疫反应， 其衍生的IL⁃32在调控NK细胞反应中起到关键作用［34-35］。DC可表达IL⁃32的主要4种亚型。大多数研究集中在IL⁃32γ， 既可诱导TNF⁃α和IL⁃6表达来促进DC的成熟， 又可通过细胞死亡受体3 （DR3） 来激活NK细胞毒性作用。内源性IL⁃32α与DC衍生的IL⁃15之间的平衡作用， 可活化或抑制NK细胞［36］ 。IL⁃32α可作用于DC和NK细胞， 抑制NK细胞的抗炎症效应。DC是IL⁃15的重要来源，将IL⁃15递呈给NK细胞， 并增强NK的细胞杀伤功能。在感染或癌症期间， IL⁃32的过表达或IL⁃15的缺失， 可能导致NK细胞的杀伤作用缺失， 引起疾病持续的感染或发展。相反， IL⁃32α的缺失或IL⁃15的过表达， NK细胞的杀伤作用过强， 则可能导致自身免疫性疾病。内源性DC衍生的IL⁃32β和IL⁃32γ， 在调节NK细胞杀伤作用过程中的机制尚不清楚。

4.2.2 增加NK细胞易感性

NK细胞是具有抗肿瘤能力的天然免疫细胞， 被视为抵抗感染细胞和恶性细胞的第一道防线［37］ 。IL⁃32与标准促炎细胞因子IL⁃18类似， 能增强T细胞和NK 细胞的免疫反应， 具有抗肿瘤和促炎作用。Cheon等［38］证明， IL⁃32α通过激活p38/MAPK信号通路， 诱导Fas和ULBP2表达， 启动Caspase级联反应， 增强其对NK细胞的敏感性。Fas和ULBP2是NK细胞发挥杀伤作用的关键分子。肿瘤细胞表达Fas，与表达Fas受体的NK细胞特异性结合， 有效杀伤肿瘤细胞。ULBP2是活化NK细胞的关键激活受体，所以NK细胞对于表达ULBP的肿瘤细胞是敏感的。IL⁃32β/γ的过表达， 也可以增强NK细胞易感性，促进免疫细胞成熟， 增强免疫反应［22］ 。然而IL⁃32其他6种亚型， 在肿瘤进展中的作用还不清楚， 需要更多的研究来确定每种亚型在肿瘤进展中的作用。

4.2.3 参与免疫系统的调节和细胞分化

在宿主对感染的反应中， IL⁃32可诱导单核细胞分化为巨噬细胞样细胞， 具有吞噬细胞的特征性表面标记和功能。例如， IL⁃32γ可促使GM⁃CSF/IL⁃4诱导的DC分化为巨噬细胞样表型， 增强对感染物的吞噬功能［39］。与健康对照组相比， 多发性硬化症患者血清IL⁃32的水平， 可能与患者机体的免疫状态相关。这是因为IL⁃32启动子区c等位基因的存在， 对细胞因子的产生具有叠加效益， 激活Caspase⁃3通路， 诱导单核细胞向巨噬细胞分化， 增强机体免疫功能［40］ 。Ohmatsu等［41］ 发现， IL⁃32在蕈样肉芽肿病中的表达与IDO和IL⁃10的升高呈正相关， 具有促进DC分化的能力， 促进mDC或Mφ的发育， 导致免疫失调， 造成肿瘤的免疫逃逸。因此， IL⁃32不仅可诱导促炎症细胞因子的产生， 还直接影响特异性免疫细胞的发育和成熟。

IL⁃32通常是作为促炎症细胞因子， 在炎性疾病及多种恶性肿瘤中高表达， 诱导细胞因子释放， 对炎症微环境的形成具有重要意义， 促进肿瘤细胞的生长、 迁移和侵袭。炎症微环境在肿瘤发生中起着至关重要的作用， 针对炎症微环境， 有多种肿瘤预防及治疗策略。然而， IL⁃32在肿瘤中的异常表达和作用仍存在争议， 这与IL⁃32在不同肿瘤中的表达亚型有关。进一步了解IL⁃32及其亚型在恶性肿瘤进展中的调节机制， 对临床判断肿瘤的预后及治疗策略等具有重要意义。

参考文献

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